Cellectis publie un article dans Frontiers in Immunology dévoilant des données précliniques sur un traitement novateur d’immunothérapie cellulaire CAR T contre les tumeurs solides riches en stroma

Le 12 mai 2023 – New York (NY) – Cellectis (la " Société ") (Euronext Growth : ALCLS - NASDAQ : CLLS), société de biotechnologie de stade clinique, qui utilise sa technologie pionnière d'édition de génome TALEN® pour développer des thérapies innovantes pour le traitement de maladies graves, a publié aujourd'hui un article dans Frontiers Bioenginnering, démontrant l'efficacité de ses cellules UCART FAP ingéniérées grâce aux TALEN® dans la déplétion des fibroblastes associés au cancer (CAF), la réduction de la desmoplasie et l'infiltration des tumeurs. 

La thérapie cellulaire adoptive basée sur des cellules T modifiées par des récepteurs antigéniques chimériques (CAR T) s’avère salvatrice pour de nombreux patients atteints de cancer. 

Cependant, son efficacité thérapeutique n'est jusqu'à présent limitée qu'à quelques types de tumeurs malignes, les tumeurs solides se révélant particulièrement récalcitrantes à une thérapie efficace. La faible infiltration des cellules T à l'intérieur de la tumeur et le dysfonctionnement des cellules T dû à un microenvironnement desmoplastique et immunosuppresseur sont les principaux obstacles au succès des cellules CAR T dans les tumeurs solides.

Dans une tumeur, les fibroblastes associés au cancer (CAF) sont des composants essentiels du stroma ; et c’est dans le microenvironnement tumoral (TME) qu’ils évoluent spécifiquement. Le sécrétome des CAF contribue de manière significative à la matrice extracellulaire et à une pléthore de cytokines et de facteurs de croissance qui induisent une suppression immunitaire. Ensemble, ils forment une barrière physique et chimique qui induit un TME « froid » excluant les cellules T. La déplétion des CAF dans les tumeurs solides riches en stroma peut donc être l'occasion de convertir des tumeurs qui échappent au système immunitaire en tumeurs sensibles à la cytotoxicité des cellules CAR T spécifiques d’un antigène tumoral.

Cellectis a utilisé sa plateforme d'édition du génome TALEN® pour créer des cellules UCART non allo-réactives et immuno-évasives ciblant Fibroblast Activation Protein, alpha (FAP), le marqueur unique de CAF, afin de tester si le prétraitement des cellules UCART FAP peut rendre les tumeurs « froides » sensibles aux cellules CAR T ciblant les antigènes tumoraux. Cellectis a également généré des cellules CAR T non allo-réactives contre l'antigène associé à la tumeur (TAA) Mesothelin qui est surexprimé dans la plupart des tumeurs solides, y compris le mésothéliome et de larges sous-ensembles d'adénocarcinomes ovariens, mammaires, pancréatiques et pulmonaires. La stratégie de traitement combiné a été testée dans un modèle préclinique de cancer du sein triple négatif (TNBC), un sous-type de cancer du sein agressif, riche en stroma, de mauvais pronostic et dont les options thérapeutiques sont très limitées à l'heure actuelle.

« Plus de 90% des cancers épithéliaux, y compris les adénocarcinomes mammaires, colorectaux, pancréatiques et pulmonaires, expriment FAP, le marqueur de surface spécifique des CAF, ce qui en fait une cible prometteuse pour les cellules CAR T. Dans cette étude, nous proposons une approche nouvelle et polyvalente de la thérapie combinée à base de cellules CAR T qui peut être étendue à la plupart des tumeurs froides riches en stroma, avec des cellules CAR T ciblant des antigènes tumoraux pertinents qui sont sinon récalcitrants à la thérapie cellulaire », a déclaré Shipra Das, Ph.D., Senior Scientist & Team Leader à Cellectis.

Les données précliniques démontrent :

• Dans un modèle de xenogreffe en souris, la réussite de l'implantation des CAF humains dans les tumeurs a été confirmée par la coloration positive des cellules fusiformes avec un anticorps spécifique du FAP humain, récapitulant de manière physiologiquement pertinente une tumeur TNBC avec des compartiments tumoraux et stromaux.
• Les cellules UCART FAP ont réduit à elles seules de manière significative la croissance tumorale.
• Les résultats in vitro et in vivo démontrent que les cellules UCART FAP permettent la reprogrammation du microenvironnement tumoral (TME) froid et riche en stroma de tumeurs TNBC, rendant la tumeur sensible à l'infiltration et à la cytotoxicité des cellules UCART Meso et améliorant l'activité antitumorale globale du traitement.
• Dans le contexte d'une thérapie combinée avec un inhibiteur de point de contrôle anti-PD1, la meilleure activité antitumorale et des bénéfices de survie ont été observés lors d'un traitement par des cellules UCART FAP suivi d'un traitement par des cellules UCART Meso. 

Cet article est disponible sur le site web de Frontiers Bioengineering en cliquant sur ce lien.