Cellectis publie un article dans Frontiers Bioengineering and Biotechnology sur une stratégie de multiplexage d’ingénierie du génome efficace en combinant la technologie TALEN® et les base editor TALE (TALE-BE)

Le 10 novembre 2022 – New York (N.Y.) - Cellectis (Euronext Growth: ALCLS - Nasdaq: CLLS), société de biotechnologie de stade clinique, qui utilise sa technologie pionnière d'édition de génome TALEN® pour développer des thérapies innovantes pour le traitement de maladies graves, a publié aujourd'hui un manuscrit dans Frontiers Bioengineering and Biotechnology démontrant la faisabilité de multiplexage efficace d'ingénierie du génome en combinant deux outils moléculaires différents : la technologie d'édition du génome TALEN® de Cellectis (nucléase TALE) et un TALE-BE (TALE base editor).

Les TALE base editors sont un ajout récent et significatif dans le domaine de l’édition du génome. Cette approche ne provoque pas de cassures double brin de l'ADN comme c’est le cas avec la technologie CRISPR/Cas9 ou d'autres nucléases modifiées, et constitue une stratégie thérapeutique prometteuse pour les maladies génétiques. Un des aspects essentiels pour élargir son champ d’application étant la compréhension des règles permettant leur design.

Cellectis a utilisé une approche de criblage pour comprendre les règles d'édition qui régissent l'activité des TALE-BE, et d’acquérir le savoir-faire pour concevoir des TALE-BE hautement efficaces compatibles avec une potentielle application thérapeutique. En outre, nos TALE-BE induisent des niveaux extrêmement faibles d’évènements indésirables tels que les indels.

L'équipe de Cellectis a combiné deux outils moléculaires, un TALEN® et un TALE-BE, pour réaliser un double Knock Out (KO) des gènes TRAC et CD52, des cibles souvent utilisées dans les thérapies allogéniques par cellules CAR T. Cette combinaison d'outils moléculaires ouvre la voie à des stratégies de multiplexage d’ingénierie du génome plus contrôlables.

"Notre stratégie de multiplexage présente plusieurs avantages : premièrement, elle évite la création de translocations souvent observées avec l'utilisation simultanée de plusieurs nucléases. Ensuite, elle permet d'aller au-delà des de l’inactivation de gènes multiples en autorisant l'introduction de gènes au niveau du site cible de la nucléase, ce qui élargit le champ des applications possibles", a déclaré Alex Juillerat, Ph.D., Vice President Gene Editing & New York Lab Head à Cellectis. "Les règles précises que nous avons déterminées pour nos TALE-BE permettront à Cellectis de libérer tout le potentiel de ces technologies pour de futures applications."

Les données de la recherche ont montré que :

• L'utilisation d'une stratégie de moyen/haut débit de criblage a permis de comprendre en profondeur les règles d'édition in cellulo, tout en excluant les évènements indésirables.
• La conception de TALE-BE ciblant le gène CD52 a permis d'atteindre un niveau très élevé d'inactivation du gène (jusqu'à 80 % d'élimination phénotypique de CD52).
• Lorsque le TALE-BE a été combiné avec un TALEN® ciblant le locus TRAC, un niveau très élevé de double knock-out génique (jusqu'à 75% de knock-out génique double phénotypique) a été atteint sans la création de translocations entre les deux loci ciblés.

Cet article est disponible sur le site internet de Frontiers in Bioengineering and Biotechnology en cliquant sur le lien suivant : https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fbioe.2022.1033669/abstract