Cellectis et l’Institut Imagine publient une étude de preuve de concept d’un candidat produit de chirurgie génique pour traiter le syndrome de la phosphoinositide 3-Kinase activée de type 1 (APDS1)

Le 12 octobre 2023 – New York (NY) – Cellectis (la " Société ") (Euronext Growth : ALCLS - NASDAQ : CLLS), société de biotechnologie de stade clinique, qui utilise sa technologie pionnière d'édition de génome TALEN® pour développer des thérapies innovantes pour le traitement de maladies graves, a annoncé aujourd’hui la publication d’un article dans Molecular Therapy - Methods & Clinical Development, démontrant l'efficacité de sa plateforme d'édition du génome TALEN® pour éditer le gène PIK3CD muté dans les cellules T APDS1.

Les travaux de recherche décrits dans cet article ont été menés conjointement par les équipes de l'Institut Imagine et de Cellectis.

A propos d’APDS1 :

Le syndrome de la phosphoinositide 3-kinase activée δ (également connu sous le nom d'APDS de type 1 ou APDS1) est une maladie rare mais dévastatrice causée par des mutations de gain de fonction dans le gène PIK3CD qui entraînent un déficit immunitaire combiné.

Les traitements approuvés pour l'APDS1 consistent en des mesures prophylactiques comprenant des antibiotiques à long terme et une thérapie de remplacement des Ig (immunoglobulines).

La transplantation de cellules souches/progénitrices hématopoïétiques allogéniques (HSPC) a été proposée comme traitement définitif de l'APDS1. Cependant, l'absence de donneur compatible, l'instabilité et la mauvaise fonction du greffon restent des défis majeurs qui doivent être surmontés pour obtenir un résultat thérapeutique positif. Ainsi, jusqu'à présent, il n'existe pas de solutions thérapeutiques optimales ou à long terme pour les patients atteints d'APDS1 et de nouveaux traitements alternatifs sont hautement souhaités.

L'étude publiée ici vise à explorer une stratégie thérapeutique alternative en corrigeant la mutation dominante du gène PIK3CD associée à APDS1 par édition de gènes. Cet article décrit une stratégie d'insertion de gènes médiée par TALEN® permettant de corriger le gène PIK3CD muté par l'insertion d'une séquence fonctionnelle de manière ciblée et précise. Les résultats montrent une insertion efficace du gène dans les cellules T des patients APDS1, une normalisation de la signalisation PI3K et un rétablissement des fonctions cytotoxiques des cellules T.

Les résultats précliniques ont démontré que :

• Le gène PIK3CD peut être efficacement corrigé par l'insertion génique médiée par TALEN® de la séquence d'ADN PIK3CD fonctionnelle vectorisée par AAV, dans les cellules T de donneurs sains et de patients atteints de l'APDS1.
• La correction du gène PIK3CD par TALEN® permet de rétablir la signalisation PI3K dans les cellules T des patients APDS1.
• La correction du gène PIK3CD par TALEN® normalise l'état transcriptomique des cellules T CD8+ des patients APDS1 et rétablit leur activité cytolytique.

En résumé, nous démontrons que la mutation dominante du gène PIK3CD associée à APDS1 peut être corrigée avec succès dans les cellules T des patients APDS1 en utilisant l'édition de gènes par TALEN® en présence d’une matrice de réparation de l'ADN basée sur l'AAV. Cette correction rétablit la fonction cytolytique des cellules T APDS1, normalise leurs niveaux intracellulaires de phospho-AKT à l'état basal et à l'état activé, ainsi que la signature transcriptomique de certains gènes impliqués dans la fonction cytolytique, l'activation et la condition des cellules T.

"Cette preuve de concept de la correction du gène PIK3CD justifie le développement d'une approche de thérapie génique pour traiter les dysrégulations p110δ à long terme. Cette étude ouvre la voie au développement futur d'un candidat bona fide de chirurgie génique pour potentiellement guérir APDS1" a déclaré Julien Valton, Ph.D., Vice-président de la thérapie génique chez Cellectis.

Rescuing the Cytolytic Function of APDS1 Patient T-cells via TALEN-mediated PIK3CD Gene Correction

Poggi L.^1,2, Chentout L.^1,2, Lizot S.³, Boyne A. ⁴, Juillerat A.⁴, Moiani A.³, Luka M.^5,6, Carbone. F ^5,6, Ménager M M. ^5,6, Cavazzana M.^1,7, Duchateau P.⁴, Valton J.³*, Kracker S.^1,2*

¹ Université de Paris Cité, Imagine Institute, Paris, France

² Laboratory of Human Lymphohematopoiesis, INSERM UMR 1163, Paris, France

³ Cellectis, 8 rue de la Croix Jarry, 75013 Paris, France

⁴ Cellectis, Inc., 430 East 29th Street, New York, NY 10016, USA.

⁵ Université de Paris Cité, Imagine Institute, Laboratory of Inflammatory Responses and Transcriptomic Networks in Diseases, Atip-Avenir Team, INSERM UMR 1163, F-75015 Paris, France

⁶ Labtech Single-Cell@Imagine, Imagine Institute, INSERM UMR 1163, F-75015 Paris, France.

⁷ Biotherapy Clinical Investigation Center, Groupe Hospitalier Universitaire Ouest, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, INSERM, Paris, France

* Corresponding authors Julien Valton and Sven Kracker (julien.valton@cellectis.com and sven.kracker@inserm.fr, respectively)